יש לכם.ן הזדמנות להיות חלק מיחידה מובחרת – מתנדבים להשתתף בניסויים קליניים לחיסון נגד נגיף הסארס-קוביד-19.
ואם תתאפקו ולא תרוצו לחו"ל לעשות זאת, תוכלו עד תחילת הניסויים לחגוג את ראש השנה, להתפלל חזק ביום הכיפורים, ואפילו לשבת בסוכה, משום שהניסויים של המכון הביולוגי בנס-ציונה יתחיל בניסויים הקליניים רק "אחרי החגים".
ע"פ מסמך של אירגון הבריאות העולמי, נכון ל-31 ביולי 2020, 165 חברות נמצאות בתהליך פיתוח של חיסוני קורונה, מהם 26 החלו כבר בניסויים קליניים. המכון הביולוגי בישראל נמצא בין 131 שעדיין לא החלו בניסויים אלו.
בינתיים, כשירות לציבור, אשמח לספר לכם מעט על ניסויים קליניים שכבר החלו, בחיסון שמפתחת אוניברסיטת אוקספורד באנגליה (בשיתוף חברת "אסטרזניקה), בקרב מתנדבים בדרום-אפריקה ובברזיל.
מחקר שלב 1 ו-2
החברה החלה כבר ב-24.6.2020 בניסויים שלב אחד/שניים בדרום אפריקה, על 2000 מתנדבים בריאים בני 18 עד 65 שאינם חולים באיידס (1950) וכאלו שחיוביים ל-HIV = 50). הניסויים צפויים להסתיים ב-30.12.2021. 850 מהמתנדבים צפויים לקבל פלצבו אמיתי (סליין 0.9), והניסויים מוגדרים ככפולי-סמיות ואקראיים[1]. לפרטים נוספים על הניסוי אפשר לכתוב מייל ל- andrew.pollard@paediatrics.ox.ac.uk
מחקר שלב 3
חודש בדיוק מתחילת ניסויים אלו, עוד לפני שהדי הקשות המקלדת לאישור שלב 1 ו-2 פסקו להדהד במסדרונות אוניברסיטת אוקספורד, יצא לדרך שלב 3 בתאריך 25.6.2020, אשר עתיד להסתיים באוקטובר 2021. תוצאות המחקר אמורות להתפרסם עד סוף חודש יולי 2022. "מטרת המחקר היא להעריך האם אנשים בריאים בברזיל עשויים להיות מוגנים בפני קוביד-19 באמצעות החיסון החדש (שנקרא ChAdOx1 nCoV-19). המחקר גם עשוי לספק מידע בעל-ערך בנוגע לבטיחות החיסון, וכן ביחס ליכולתו ליצור תגובה חיסונית טוב כנגד הנגיף"[2].
איך מתנהל המחקר?
המשתתפים מוצבים באופן אקראי לקבלת החיסון הנחקר או לקבלת חיסון קיים (נגד חיידק המנינגקוקוס שגורם במקרים נדירים לדלקת קרום המוח). החוקרים יעקבו אחר המשתתפים במשך 12 חודשים ויוזמנו לבדיקה אחרי 28, 90, 182 ו-364 ימים מתחילת המחקר, במהלכה יילקחו מהם דגימות-דם כדי לראות איך מגיבה מערכת החיסון לנגיף. בנוסף ייבדקו המשתתפים לקוביד-19 אם ייפתחו תסמינים דומים לתסמיני המחלה. בסוף המחקר החוקרים יבחנו בכמה אנשים הופיעה המחלה בכל קבוצה, מידע שיעזור להם להעריך אם החיסון עובד[3]. לאחר קבלת החיסון מומלץ לכל המשתתפים לקחת "אקמול" למשך 24 שעות (1 גר' כל 6 שעות), אלא-אם-כן קיימת הוריית נגד. המשתתפים מתבקשים לדווח על כל תופעות לוואי, קלה כחמורה שהם חשים במהלך 12 חודשי הניסוי, וכן לדווח על אישפוז או מחלה (או מוות).
מהם הסיכונים והתועלות עבור המשתתפים?
המידע שיושג מהמחקר יעזור לחוקרים לפתח חיסון נגד קוביד-19. אין שום תועלת בהשתתפות במחקר, אבל היות שרוב המשתתפים לא קיבלו מעולם חיסון נגד חיידק המנינגוקוקוס, הם ירוויחו מכך שהם יהיו מוגנים בפני קבוצת A, C, W ו-Y של החיידק. למרות שזו הפעם הראשונה שחיסון זה ניתן לבני-אדם, חיסונים דומים ניתנו להרבה מחלות דומות ללא בעיות בטיחותיות. בדיקת הדם עשויה להיות מעט כואבת ולעתים לגרום לחבלה. תופעות לוואי שכיחות לחיסונים הם אדמומיות ולעתים התנפחות במקום הזריקה. יתכן שהמשתתפים יחושו כאילו הם חולים בשפעת בתוך 24 שעות מקבלת החיסון, אבל תסמינים אלו חולפים בדרך-כלל תוך 48 שעות[4].
מי יכול להשתתף בניסוי[5]?
1. בוגרים בריאים בגילאים 18 עד 55 (יש אפשרות לקבל מתנדבים גם בגילאים גבוהים יותר בהתאם למידע נוסף לגבי בטיחות החיסון בקרב אוכלוסיות מבוגרות).
2. יכול ומוכן (לדעת החוקרים) לעמוד בכל דרישות המחקר.
3. מוכן לחלוק עם החוקרים את התיק הרפואי שלו ולאפשר לחוקרים לדבר עם הרופא האישי שלו.
4. עבור נשים בגיל הפוריות – מוכנה להשתמש באמצעי מניעה במהלך הניסוי ובדיקה המאשרת שהמשתתפת אינה בהריון ביום קבלת החיסון.
5. מוכנים להימנע מתרומת דם במהלך הניסוי.
6. לחתום על הסכמה מדעת.
מי אינו יכול להשתתף בניסוי?
רשימה זו כוללת 20 סעיפים מפורטים, חלקם קשורים לנוכחות נוגדנים לקוביד-19, חלקם נוגעים לאלרגיות או לתופעות שקשורות למערכת החיסון (כולל מוחלשי-מערכת החיסון), הריון והנקה, טיפולים נגד סרטן, מצבים פסיכיאטרים, מצבים של חשש להתמכרות לאלכוהול או לסמים, בעיות לב למיניהן, בעיות בקרישת דם ועוד[6], ובאופן כללי כל מצב רפואי שעלול להחמיר בעקבות קבלת החיסון או להשפיע על תוצאותיו.
כמה הערות ותובנות לגבי הניסוי ולגבי הסכנות האפשריות למשתתפים
1. החוקרים מציינים בהקדמה את חשיבות החיסון, במשפט הידוע "חיסונים הם האמצעי היעיל ביותר לשלוט על התפרצויות של מחלות זיהומיות"[7]. הצורך בחיסון מתבטא בעיקר בכמות הנפגעים מהמחלה. עד-כה ברור שרוב מי שנדבק במחלה חווה אותה בצורה קלה או בהעדר סימפטומים לחלוטין. פרופיל הנפגעים קשה הוא בעיקר אנשים מבוגרים בעלי מחלות רקע (או "תרופות רקע"). בישראל, נכון לתחילת אוגוסט, 90% מהנפטרים מעל גיל 65, אם-כי כבר ברור לכל שמספר הנפטרים מנופח מאד, וכולל את כל מי שנפטר כשבגופו נמצא הנגיף, וזאת ללא קשר לתרומתו של הנגיף למותו של הנפטר. מתוך מסמך של מרכז המחקר והמידע של הכנסת מתאריך 17.6.2020 עולות שתי עובדות מעניינות [ציטוט]:
א. מנתוני משרד הבריאות ביום 7 ביוני 2020 עלה כי לא היו נפטרים בשל נגיף הקורונה ללא מחלת רקע, כלומר כל הנפטרים סבלו ממחלת רקע אחת לפחות.
ב. משרד הבריאות מסר לנו כי הנתונים על הנפטרים בשל נגיף הקורונה נסמכים על דיווחי בתי החולים. הנתונים הקיימים לא ניתן ללמוד אם קורונה היא סיבת המוות היסודית של נפטרים אלה, כלומר אם היא הסיבה לשרשרת האירועים שהובילו לפטירה.
עד כמה יש הצדקה למיליארדי הדולרים שמושקעים בפיתוח החיסון, כאשר מספר הנפגעים הפוטנציאלי כל-כך קטן והם ממוקדים בקבוצות מאד מוגדרות?
.
2. החוקרים מציינים שהחיסון אינו מסוכן, ולכן המשתתפים אינם צפויים לתופעות לוואי חמורות. ההגדרה שלהם היא כזו: "למרות שזו הפעם הראשונה שחיסון זה ניתן לבני-אדם, חיסונים דומים ניתנו להרבה מחלות דומות ללא בעיות בטיחותיות". אין שום הוכחות מדעיות לקביעה זו.
.
3. כאמור, פרופיל הנפגעים העיקרי מהנגיף האם אנשים מבוגרים. החוקרים מציינים שקבוצות הסיכון כוללות אנשים מעל גיל 70 בעלי מערכת חיסון חלשה ומחלות רקע. עם זאת, פרופיל המשתתפים בניסוי הם אנשים בריאים בלבד, בגילאים 18 עד 55. אם תוצאות ניסוי אלו יהיו טובות (לדעת החוקרים, והם יצליחו לשכנע בכך את ה-EDA), החיסון יקבל אישור. האם פלח האוכלוסיה שיקבל את החיסון יהיה גם-כן "אנשים בריאים בגילאים 18 עד 55"? הרי אנשים אלו אינם רגישים כלל למחלה, ובדרך כלל אין להם כלל סימפטומים גם אם נדבקו בנגיף.
.
4. כמו בכל החיסונים עד כה, קבוצת הביקורת איננה כוללת פלצבו אינרטי, כלומר תמיסת סליין. במקום זאת קבוצת הביקורת מקבלת חיסון אחר, בעל פרופיל בטיחותי לא ידוע משום שגם הוא לא נחקר בניסויים קליניים מול קבוצת ביקורת שקיבלה פלצבו אינרטי, אלא מול חיסון אחר בעל פרופיל בטיחותי לא ידוע. כלומר, גם לחיסון זה לא יהיה פרופיל בטיחותי ידוע. ומדוע לא משתמשים בפלצבו אינרטי – משום שתמיסת סליין לא גורמת לנפיחות וכאבים במקום הזריקה, ובכך מבטלת את האפקט של "סמיות", כלומר מי שיקבל תמיסת סליין ידע מיד שקיבל פלצבו, וכך עקרון הסמיות יתבטל. במקרים קודמים השתמשו החוקרים בסיבה אחרת – אם קבוצות הביקורת תקבל סליין, יימנע ממנה החיסון ובכך הם עלולים להיחשף לנגיף ולהיפגע. טיעון זה (שנחשב ל"טיעון מוסרי") מתעלם מכך שבמהלך הניסוי אין עדיין מידע לגבי יעילותו ובטיחותו של החיסון הנבדק, לכן הטיעון כאילו קבוצת הביקורת "מפסידה" מכך שלא מקבלת את החיסון הוא טיעון מופרך, שהרי אם יימצא שהחיסון מסוכן או לא יעיל, ייצא שקבוצה זו דווקא הרוויחה. בנוסף, אם קבוצת הביקורת מקבלת חיסון אחר, הרי שנמנע ממנה בדיוק באותה מידה החיסון הנחקר (וההגנות לכאורה שהוא מספק), כך שאין שום הבדל בין האפשרות שיקבלו סליין לבין חיסון אחר.
החוקרים מודעים לבעיה זו, ולכן מדגישים את ה"תועלת הצפויה" מקבלת חיסון נגד חיידק המנינגוקוקוס, כאילו המשתתפים שבקבוצת הביקורת מרוויחים בכל זאת "משהו". טיעון חלש מאד...
.
5. בשל תופעות הלוואי הצפויות מקבלת החיסון, הכוללות כאבי ראש וחום גבוה וכד', ממליצים החוקרים למשתתפים לקחת "אקמול" (במובן הרחב של המילה) במשך 24 שעות לאחר קבלת הזריקה, כל 6 שעות. פעולה זו גורמת לכך שתופעות הלוואי האמיתיות של החיסון מוסתרות תחת תרופה (שיש לה תופעות לוואי וסיכון משל עצמה). איך הם מצדיקים את ההמלצה הזו, ואיך לא מפריע להם "לקלקל" את התוצאות באמצעות הכנסת תרופה לתוך המשוואה??
.
6. אין כרגע מידע לגבי הניסויים הפרה-קליניים, לא של חיסון אוקספורד ולא של החיסון של המכון הביולוגי בנס-ציונה. מדוע זה חשוב?
להלן מתוך אתר "מדעת" על "ניסויים קליניים":
"הכול מתחיל באקדמיה. בפארמה (תעשיית התרופות), בניגוד להיי טק, התהליך לא מתחיל עם כמה אנשים שמפתחים רעיון במוסך של הבית, אלא במעבדה באוניברסיטה או במכון המחקר. חוקרים מגלים מסלול ביולוגי שיכול להוות מטרה פוטנציאלית לתרופה, ואז רושמים עליו פטנט על שם האוניברסיטה. חברת פארמה שרואה בפטנט פוטנציאל עסקי קונה מהאוניברסיטה את הזכויות לפיתוח התרופה ומתחילה בעבודה. כדי להבין את סדרי הגודל – רק מה שתואר עד עכשיו לוקח שנתיים עד עשר שנים של פיתוח. באקדמיה סורקים 5,000-10,000 תרכובות שונות שיכולות, פוטנציאלית, להיות תרופה אפקטיבית במטרה לזהות מי מהן הכי יעילה.
השלב הבא הוא ניסויים פרה-קליניים (קדם-קליניים). המטרה בשלב זה היא להבין האם התרופה בטוחה, מהם מאפייניה כשהיא מוכנסת לגוף ומהי יעילותה הכללית. הניסויים בשלב זה מבוצעים במבחנות ובחיות מודל ונסרקות בו בערך 250 תרכובות שונות שעברו בהצלחה את השלב הקודם. המדענים בוחרים את חיית המודל המתאימה ביותר, בודקים באילו ריכוזים התרופה רעילה, מהו הריכוז הנמוך ביותר בו היא עדיין אפקטיבית ועוד פרמטרים שונים. השלב הזה לוקח שנה וחצי עד שלוש שנים, ואם הכול עובר בשלום החוקרים מגישים ל-FDA (הרשות הרגולטורית האמריקאית) בקשה לאישור למעבר לניסויים קליניים בבני אדם. אם ה-FDA מאשר, מתחילים בשלב 1 הנקרא גם phase 1. בשלב זה סורקים 5 תרכובות בדרך כלל, בעזרת 20-100 מתנדבים בריאים (בתשלום) במטרה לבדוק את בטיחות התרופה. לדוגמה, בודקים האם יש תופעות לוואי חמורות, מה השפעת התרופה על האיברים השונים וכו'. הניסויים בשלב זה מבוצעים בריכוזים עולים של התרופה במרפאות שיועדו לכך. משך הזמן – לפחות שנה.
מבין התרופות שהחלו את שלב 1, רק 80% ממשיכות הלאה לשלב 2. כאן, בודקים האם לתרופה יש השפעה ביולוגית כמצופה ממנה והאם היא בטוחה בקרב מספר גדול יותר של נבדקים, 100-300. מדובר במתנדבים חולים, בדרך כלל בלי מחלות רקע או תופעות קשות במיוחד. משך הזמן של שלב זה הוא לפחות שנתיים. רק 30% מהתרופות מצליחות לעבור בשלום את השלב הזה הלאה לשלב 3." [סוף ציטוט מאתר "מדעת"].
על-פי לוח הזמנים המצופה בחיסון של אוקספורד, שלב 1-2 (שמשמעותו למעשה דילוג על שלב 1 שמבוצע בדרך כלל בבעלי חיים) נמשך 8 חודשים. אבל חודש לאחר תחילתו החל שלב 3. מה אם-כך המשמעות של שלב 1-2 (שאמור להימשך 8 חודשים) אם ממילא תוצאותיו לא משפיעות על השלב הבא?
[המשך ציטוט מאתר "מדעת"]:
" שלב 3 הוא השלב הגדול והיקר ביותר. בודקים בו 1,000-3,000 חולים שונים במשך מעל 3 שנים במרפאות ובתי חולים שונים. המטרה היא לבדוק אם התרופה יעילה יותר מטיפול קיים (אם אכן קיים טיפול לאותה מחלה). בערך 50% מהתרופות שמגיעות לשלב 3 כושלות ולא ממשיכות לשוק (ולפעמים מפילות יחד איתן גם את החברה שפיתחה אותן בשל העלות האדירה של הפיתוח).
בנקודת הזמן הזו מבקשת החברה המפתחת אישור נוסף מה-FDA לשימוש מסחרי, ואם הבקשה אושרה (בתהליך שלוקח בערך שנתיים בפני עצמו), התרופה נכנסת לשוק ולשלב 4. התחלנו מ-10,000 תרכובות שונות, ואם אחת מהן שרדה את כל התהליך הזה, אותה תרכובת בודדת נכנסת לשוק כתרופה. בשלב 4, כאשר התרופה כבר נמכרת בשוק, ממשיכים לבדוק את הבטיחות שלה (למשל באינטראקציה עם תרופות אחרות) במעקב פשוט אחרי דיווחי הרופאים והחולים...
בסיכומו של דבר, ספרנו 14-18 שנה מהגילוי ההוא באוניברסיטה, ובערך 2.5 מיליארד דולר של עלות הפיתוח. אחד הממצאים המדהימים הוא שעל פי הנתונים המקובלים בשוק, רק 2 מתוך 10 תרופות שאושרו מחזירות את עלות הפיתוח הממוצעת שלהן בתקופה שבה התרופה עדיין מוגנת כפטנט ואין לה מתחרים בשוק. התהליך דומה למדי גם באישור הרשויות האירופאיות, ונעשה בצורה דומה גם עבור מכשירים רפואיים וחיסונים". [סוף ציטוט אתר "מדעת"].
.
7. קיצור ודילוג על השלבים הרגילים לאישור תרופה או חיסון, וכן עיגול פינות בניסויים עצמם, הגיע במקרה של הקורונה לשיאים חדשים. כל מי שמתכוון להשתתף בניסוי של המכון הביולוגי בנס ציונה, כדאי שילמד לפני כן על ניסויים אחרים שנעשו בישראל על חיסונים, כמו ניסוי האנתרקס על חיילים, או ניסוי חיסון ההפטיטיס-בי שנעשה על חצי מיליון תינוקות. כדאי תמיד לזכור שמדינת ישראל טובה מאד בהאדרת "טובת הכלל" על-פני "טובת הפרט", ומוכנה להקריב לא מעט אזרחים, בכל הגילאים ובכל המצבים, כדי "להציל" את האוכלוסייה, לעתים ללא ידיעתם. מדיניות החיסונים מבטאת השקפה זו עם חיסונים כמו חיסון האדמת, החזרת, החצבת והפטיטיס בי, אשר התועלת הממשית למתחסנים עצמםהיא קטנה, ואם לוקחים בחשבון את תופעות הלוואי הלא-ידועות, ייתכן שהתועלת היא שלילית.
האם גם את.ה מעוניינים להיות חלק ממשחק זה? האם אתם בטוחים שהמערכת מספקת לכם את כל המידע כדי שתוכלו לשקול בצורה מושכלת אם להשתתף בניסויים כאלו או לא?
.
אם אתם עצמכם שוקלים להשתתף בניסוי של המכון הביולוגי – אני מקווה שקיבלתם מידע נוסף, אולי אפילו חדש, שיעזור לכם לקבל החלטה מושכלת. אם אתם שומעים על אחרים ששוקלים זאת – אנא העבירו להם את המידע כדי שיוכלו להחליט טוב יותר.
.
בריאות ואריכות ימים!
@רני כשר
[1] A Phase I/II, double-blinded, placebo-controlled, individually randomized trial to assess safety, immunogenicity and efficacy of the candidate Coronavirus disease (COVID-19) vaccine ChAdOx1 nCoV-19 in adults aged 18-65 years living with and without HIV in South Africa. The vaccine or placebo will be administered via an intramuscular injection into the deltoid muscle of the nondominant arm. A total of 2000 participants will be enrolled into the trial; 1950 HIV-uninfected and 50 people living with HIV. There will be 4 trial groups, group 1 (n=50; intensive safety & immunogenicity cohort, HIV negative), group 2a (n=250; safety, intense immunogenicity & efficacy), group 2b (n=1650; safety, immunogenicity & vaccine efficacy) and group 3 (n=50, intensive safety & immunogenicity cohort, HIV positive). Participants will be followed up for 12 months after enrollment. https://pactr.samrc.ac.za/TrialDisplay.aspx?TrialID=12166 [2] The aim of this study is to assess whether healthy people in Brazil can be protected from COVID-19 with a new vaccine called ChAdOx1 nCoV-19. It will also provide valuable information on the safety of the vaccine and its ability to generate good immune responses against the virus. http://www.isrctn.com/ISRCTN89951424 [3] What does the study involve? Participants are randomly allocated to receive the investigational vaccine or a well-established meningitis vaccine. Volunteers will be followed for 12 months, and they will be tested for COVID-19 if they develop any symptoms which may represent COVID-19 disease. In addition, blood tests will be done during the study to look at how the volunteers' immune systems have reacted to the virus. At the end of the study, the researchers will look at how many people had COVID-19 disease in each group and this will help them to decide if the vaccine has worked. Ibid. [4] What are the possible benefits and risks of participating? Knowledge gained from this study will help researchers to develop a vaccine against the newly emerging coronavirus disease COVID-19. There are no direct benefits of taking part, however, the majority of participants in this study will not have had MenACWY vaccine previously, and therefore will gain the benefit of protection against group A, C, W and Y meningococcus. Although this is the first time this vaccine has been administered to humans, similar investigational vaccines have been widely administered for many pathologies without significant safety concerns. Drawing blood may cause slight pain and occasionally bruising. Common side effects of vaccinations are some mild redness and swelling at the injection site. Participants may feel like they have flu-like symptoms within 24 hours of the vaccinations. These usually resolve within 48 hours. Ibid. [5] Participant inclusion criteria 1. Adults aged 18 to 55 years of age. Upper age can be extended upon the availability of additional safety data in an older population 2. Able and willing (in the Investigator’s opinion) to comply with all study requirements 3. Willing to allow the investigators to discuss the volunteer’s medical history with their General Practitioner/personal doctor and access all medical records when relevant to study procedures 4. For females of childbearing potential only, willingness to practice continuous effective contraception (see below) during the study and a negative pregnancy test on the day(s) of screening and vaccination 5. Agreement to refrain from blood donation during the course of the study 6. Provide written informed consent [6] Participant exclusion criteria 1. Participation in COVID-19 prophylactic drug trials for the duration of the study. Note: Participation in COVID-19 treatment trials is allowed in the event of hospitalisation due to COVID-19. The study team should be informed as soon as possible 2. Participation in SARS-CoV-2 serological surveys where participants are informed of their serostatus for the duration of the study. Note: Disclosure of serostatus post enrolment may accidentally unblind participants to group allocation. Participation in COV003 can only be allowed if volunteers are kept blinded to their serology results from local/national serological surveys 3. Planned receipt of any vaccine (licensed or investigational), other than the study intervention, within 30 days before and after study vaccination 4. Prior receipt of an investigational or licensed vaccine likely to impact on interpretation of the trial data (e.g. Adenovirus vectored vaccines, any coronavirus vaccines) 5. Administration of immunoglobulins and/or any blood products within the three months preceding the planned administration of the vaccine candidate 6. Any confirmed or suspected immunosuppressive or immunodeficient state; asplenia; recurrent severe infections and chronic use (more than 14 days) of immunosuppressant medication within the past 6 months except topical steroids or short-term oral steroids (course lasting ≤14 days) 7. History of allergic disease or reactions likely to be exacerbated by any component of ChAdOx1 nCoV-19 or MenACWY or paracetamol 8. Any history of angioedema 9. Any history of anaphylaxis 10. Pregnancy, lactation or willingness/intention to become pregnant during the study 11. Current diagnosis of or treatment for cancer (except basal cell carcinoma of the skin and cervical carcinoma in situ) 12. History of serious psychiatric condition likely to affect participation in the study 13. Bleeding disorder (e.g. factor deficiency, coagulopathy or platelet disorder), or prior history of significant bleeding or bruising following IM injections or venepuncture 14. Suspected or known current alcohol or drug dependency 15. Severe and/or uncontrolled cardiovascular disease, respiratory disease, gastrointestinal disease, liver disease, renal disease, endocrine disorder and neurological illness (mild/moderate well-controlled comorbidities are allowed) 16. History of laboratory-confirmed COVID-19 17. Seropositive for SARS-CoV-2 antibodies before enrolment 18. New onset of fever or a cough or shortness of breath or anosmia/ageusia since February 2020, unless seronegative for SARS-CoV-2 antibodies at screening 19. Continuous use of anticoagulants, such as coumarins and related anticoagulants (i.e. warfarin) or novel oral anticoagulants (i.e. apixaban, rivaroxaban, dabigatran and edoxaban) 20. Any other significant disease, disorder or finding which may significantly increase the risk to the volunteer because of participation in the study, affect the ability of the volunteer to participate in the study or impair interpretation of the study data. Ibid. [7] Vaccines are the most cost-effective way of controlling outbreaks. Ibid.