המדע עליו נשענים המחקרים של חיסוני הַשַׁפַּעַת לוקה מאד בחסר. המחקרים הקליניים לאישור חיסוני הַשַׁפַּעַת אינם מחקרי RCT) Randomized Controlled Trial), כלומר "ניסוי אקראי מבוקר", הנחשבים לתו הזהב במחקרי יעילות ובטיחות של תרופות וחיסונים. במאמר סקירה על הבטיחות של חיסוני השפעת אצל ילדים שפורסם בדצמבר 2015, אומרים החוקרים שהעדות החזקה ביותר להערכת סיבתיות (בין החיסון לבין תופעות הלוואי) באה ממחקרים RTC, אבל בשל המדגם הקטן במחקרים אלו אי-אפשר לזהות תופעות לוואי נדירות. בנוסף, הזמן הקצר של המעקב אחרי הנחקרים בניסויים הקליניים שנערכים איננו מאפשר לגלות תופעות לוואי שהזמן אחרי תחילתם איננו ברור, או תופעות לוואי שקורות זמן רב אחרי מתן החיסון[1]. כן מציינים החוקרים שמחקרים רטרוספקטיביים תצפיתיים יכולים אמנם לספק נתונים טובים, בתנאי שהם נערכים נכון.
עד כמה אפשר לסמוך על מחקרים המפורסמים בעיתונים מכובדים?
בסקירת המאמרים של אירגון "קוקרן" מוזכרת כמה פעמים ההערכה שנדרשים מחקרים נוספים לגבי יעילות ובטיחות חיסוני השפעת, מה שאומר שהידע שיש בידינו כרגע לגבי נושאים אלו עדיין מוגבל. בשנת 2009 פורסמה ב-BMJ סקירה שיטתית של קוקרן שבחנה 259 מחקרים על חיסוני שפעת, וביקשה להעריך את איכות המחקרים ע"פ כמה פרמטרים, ביניהם הקשר בין התוצאות למסקנות, הקשר בין המסקנות למממני המחקר ועוד[2]. החוקרים מציינים שהמחקר חיזק את הטענה הקיימת שהמחקרים הממומנים ע"י בעלי עניין (כלומר לא במימון ממשלתי) קשורים לתוצאות אופטימיות (לטובת בעלי העניין כמובן, אבל ב-23% מהמקרים לא ניתן היה לדעת מי מימן את המחקר), וכן חיזק את הטענה שחיסוני השפעת מומלצים בכל העולם למרות הספקות ההולכות וגדלות לגבי תקפות הראיות המדעיות שעומדות מאחורי המלצות אלו[3]. ממצאי הסקירה מראים ש-70% מהמאמרים שנסקרו היו בעלי איכות נמוכה ומסקנותיהם מתאפיינות באופטימיות מופרזת, וב-82% מהמחקרים לא תאמו המסקנות את התוצאות. לעומת זאת, במחקרים איכותיים המסקנות תאמו את התוצאות פי 16 יותר מאשר במחקרים בעלי איכות נמוכה. בנוסף, המחקרים האיכותיים יותר מצאו שמחקרים שממומנים חלקית או באופן מלא ע"י התעשייה, פורסמו בעיתונים יוקרתיים יותר וכנראה גם צוטטו מספר גדול יותר של פעמים, וזאת למרות שגם הם היו באיכות נמוכה ופער ניכר בין התוצאות לבין המסקנות[4]. לגבי הקשר שבין מממני המחקר לבין העיתונים היוקרתיים, למרות שהחוקרים לא מצביעים באופן ברור על ניגודי אינטרסים, הם אומרים זאת בעקיפין: "אנחנו ממליצים שפעם בשנה ידווחו העורכים והמוציאים-לאור של העיתונים את כל המקורות הכספיים שלהם בהרצת העיתון[5].
האם העדר מחקרים נאותים בנושא חיסוני השפעת מטרידים רק את ספקני החיסונים? לא ממש! גם המומחים בישראל קובלים על היעדר מחקרים שיאפשרו להם לבסס את המלצותיהם.
בישיבה של הוועדה המייעצת לחיסונים של משרד הבריאות מתאריך 20.2.2019, אשר בחנה את חיסוני הַשַׁפַּעַת לחורף תש"ף[6], עולה שלדעת חברי הוועדה המחקרים לגבי היעילות של החיסונים לוקים בחסר. כך למשל פרופ' רשפון: "האימונוגניות של החיסון המוצגת בספרות אינה מסתמכת על RCT's, אלא רק על מחקרים תצפיתיים". ד"ר רועי סינגר: "אני מדגיש שחלק מהנתונים המעודדים ביותר המוצגים ע"י היצרן לא פורסמו במלואם בספרות המדעית. פורסמו רק תקצירים ללא פירוט מספיק של שיטות המחקר... ידוע על ניסוי קליני שבוצע על 4 סוגי חיסון שתוצאותיו לא פורסמו, כנראה מחוסר עניין במסקנותיו [כלומר, התוצאות כנראה לא השביעו את רצון היצרן, ולכן לא פרסם אותן. ר.כ.]".
פרופ' אלי סומך מדגיש שההחלטה לבחור חיסון זה או אחר קשורה גם לפרמטרים אחרים: "פרמטר נוסף לדיון הוא פשטות ההנחיות. חשוב לא לסבך את המטופלים והקופות עם המלצות מרובות... לדעתי עדיף חיסון המכיל 4 זנים. זה גם פשוט יותר בלוגיסטיקה ובהזמנות."
ד"ר טל ברוש-ניסימוב מעלה טיעון נוסף: "אמנם מעל גיל 65 הנתונים הם ממחקרים תצפיתיים בלבד, אך רוב הנתונים על חיסוני שפעת הם באיכות מדעית זו... לדעתי יש לקבוע העדפה בבירור, כי אם הוועדה לא תעדיף, אז הקופה תעדיף על דעת עצמה ויתכן על בסיס שיקול כלכלי בלבד".
גם ד"ר אלה מנדלסון מיצרה על-כך שהמחקרים אינם מספקים: "מכל החומרים שנשלחו, כולל המצגת של החברה והסקירה של הקנדים, וכן ההמלצות של המדינות השונות עולה כי החיסון עם האדג'ובנט נראה על פניו כאימונוגני ויעיל בבני 65+ בהשוואה לחיסון התלת ערכי הקיים... אני חושבת שיש מקום לשאול את החברה מדוע לא משלימים את פערי הידע במחקרים, והאם מפתחים חיסון ארבע-ערכי עם אדג'ובנט".
פרופ' רשפון מסכם: "ההחלטה לא היתה פשוטה בגלל מגבלות המחקרים הזמינים בנושא הנדון. הוועדה שקלה את הנתונים ואת מגבלותיהם. כל חברי הוועדה ממליצים... זו המלצה מתבקשת למרות מיעוט המידע... אני מקווה שבעתיד יהיו נתונים נוספים שיאפשרו דיון נוסף."
ועד שהמדע ייעשה, נותר לכולנו להמשיך לשאול את השאלות, ללמוד עוד ועוד, ולבדוק היטב בעצמנו לפני שאנו מחליטים אם לקחת את החיסון או לתת אותו לילדינו.
NOTES
[1] The strongest evidence for causality assessment comes from placebo-controlled randomized trials. However, the relatively small sample sizes often result in inadequate power to detect or rule out rare adverse events. Also, the limited duration of follow-up in most clinical trials limits the ability to detect adverse events with vague timing of onset and adverse events with long intervals between vaccine receipt and symptom onset. Retrospective cohort, case–control and self-controlled case series studies provide high quality evidence when conducted properly. Self-controlled and case-only studies where the vaccine recipients or persons with a disorder serve as their own controls have emerged to be one of the most useful epidemiologic methods for assessing vaccine safety.
[2] Relation of study quality, concordance, take home message, funding, and impact in studies of influenza vaccines: systematic review. 2009, Jefferson, BMJ. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2643439/
[3] Study sponsorship is associated with optimistic results. Influenza vaccination continues to be recommended globally, despite growing doubts about the validity of the scientific evidence underpinning policy recommendations.
[4] We reasoned that the combined impact factor and citation index would give us a good idea of the circulation and dissemination of the study (that is, the interest its publication generated). Most of our studies (70%) were of poor quality with overoptimistic conclusions—that is, not supported by the data presented. Those sponsored by industry had greater visibility as they were more likely to be published by high impact factor journals and were likely to be given higher prominence by the international scientific and lay media, despite their apparent equivalent methodological quality and size compared with studies with other funders. Although differences in citation index by study funding are sensitive to the inclusion of the large number of studies with undeclared sources of funding, the higher impact factor and citation index are probably a reflection of a higher profile of industry sponsored studies and a more thorough dissemination of their content.
[5] We cannot say for certain why industry sponsored studies are more attractive to more prestigious journals, but such journals are preferentially targeted by all studies because of their prominence and prestige, so industry sponsored studies might have a higher probability of acceptance. The two mechanisms might be linked, but further research, especially in other specialties, is required. As a measure of transparency for readers and authors, however, we recommend that once a year editors and publishers should post all sources of income related to the running of the journal.
Comments