האם גם הרופא שלכם יודע זאת?

ד"ר מיכל הרן, מומחית להמטולוגיה ולרפואה פנימית (בית חולים קפלן) ומרצה בכירה בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית, מספרת לנו כמה דברים חדשים על החיסון - על יעילותו ובטיחותו (https://doctorsonly.co.il/2021/01/217315/)

.

האם גם הרופא שלכם יודע זאת? האם הרופאה שלכם התעמקה מספיק בנתונים לפני שהיא המליצה לכם לקחת את החיסון?

האם מישהו בכלל בדק את הנתונים האמיתיים (הזמניים והחלקיים שקיימים כרגע) לפני ששלחו (גם אליי( זימון להתחסן, בכל שעה שארצה, במרפאה בעיר הקרובה?

.

אני בטוח שלא, משום שאם זה היה קורה היינו מצליחים לחסן בשבועיים האחרונים עשירית או מאית ממספר המחוסנים בפועל. את מי זה מעניין "הסכמה מדעת" או "חוק זכויות החולה" בשעת משבר?

מי יכול לזכור את שבועת הרופא "קודם כל אל תזיק"?

.

משום שריצת האמוק אחר החיסון משותפת לא רק למתחסנים, אלא גם למחסנים ולקובעי המדיניות, שכמעט כולם לא עצרו לרגע לבדוק אם החיסון הניסיוני, שקיבל אישור חירום זמני, אכן יעיל ובטוח כפי שהחברה המייצרת אותו טוענת.

===========

כל מה ששכחו לבדוק ולספר על החיסון לקורונה

ד"ר מיכל הרן, מומחית להמטולוגיה ולרפואה פנימית, מרצה בכירה בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית, מעלה סימני שאלה משמעותיים לגבי תוצאי מחקר החיסון לקורונה של "פייזר" שפורסמו ב-NEJM ומצביעה על ה"חורים" בנתונים על יעילות ובטיחות החיסון.

ד''ר מיכל הרן

דוקטורס אונלי 07.01.2021

הפנדמיה העולמית, על כל היבטיה, גרמה לכך שנוצר צורך דחוף במדינות העולם להשגת חיסון יעיל ובטוח. חברת פייזר היתה הראשונה שהגיעה לקו הגמר ולסכם תוצאות של ניסוי פאזה 2-3 בתוך מספר חודשים.

.

תוצאות אלו הוצגו ל-FDA וקיבלו אישור חירום. ההחלטה היתה שלמרות הזמן הקצר (המחקר תוכנן להימשך שנתיים), יש מספיק אינפורמציה כדי להחליט במידה סבירה של ודאות שהיעילות עולה באופן משמעותי על הסיכון. החומר שהועבר ל-FDA כמו גם דיוניו היו פתוחים לקהל הרחב. התוצאות פורסמו גם בעיתון הרפואי היוקרתי new England journal of medicine. שילוב העובדות הזה - החותמת של ה-FDA יחד עם פרסום בעיתון כל כך מוביל - הביא לכך שרשויות בריאות ברחבי העולם חשו ביטחון לגבי החיסון.

.

חשוב לזכור שמדובר בטכנולוגיה חדשה שלא שימשה על היום בחיסוני השגרה. פירוט של טכנולוגיה זו, ההבדלים הקיימים בינה לבין הטכנולוגיות הקיימות היום והסיכונים האפשריים, ללא קשר למחקר הספציפי של "פייזר", ניתן למצוא בנספח.

.

ד"ר מיכל הרן, מומחית להמטולוגיה ולרפואה פנימית, מרצה בכירה בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית. צילום: פרטי"זו הפעם הראשונה למיטב ידיעתי שבה נאמר בגלוי שהמחקר תוכנן, בוצע ופורסם על ידי חברת התרופות, כאשר הכותב הראשי הוא עובד של חברת התרופות".

קריאת המאמר (1) שפורסם ב-NEJM מגלה בעיות משמעותיות שקשה להתעלם מהן ושאינן יכולות שלא לעורר סימני שאלה משמעותיים לגבי המחקר. ראשית, למרות שכבר שנים רבות יש קשר לא בריא בין רופאים שמפרסמים תוצאות של מחקרים קליניים בעיתונים מובילים לבין חברות תרופות (2), זו הפעם הראשונה למיטב ידיעתי שבה נאמר בגלוי שהמחקר תוכנן, בוצע ופורסם על ידי חברת התרופות, כאשר הכותב הראשי הוא עובד של חברת התרופות.

.

מה עומד מאחורי הנתון על 95% יעילות החיסון?

אחד הנושאים שקיבלו פרסום רחב הוא היעילות של החיסון, של 95%. אולם, חשוב לשאול מה עומד מאחורי המספר הזה. מוסכם על כולם שהדבר החשוב ביותר במיגור המגיפה הוא מניעת ההדבקה. ובכן, מפתיע לגלות שדבר זה לא נבדק כלל.

באופן מפתיע ביותר לא נעשתה כל בדיקה של כמות האנשים שיש אצלם וירוס פעיל בדרכי הנשימה, לא נעשתה אפילו בדיקת PCR לנוכחות הנגיף, למרות שהבעיה המרכזית במגיפה הזאת היא הדבקה על ידי אנשים שאין להם תסמינים (3) וזו הסיבה המרכזית למסיכות, לסגרים ולביצוע תכוף של בדיקות. במקום זאת נבחר end pointצר ביותר של אנשים שהם גם בעלי תסמינים שמתאימים לקורונה וגם בדיקת ה-PCR אצלם חיובית. זאת, מבלי להביא בחשבון את רמת הדיוק של הבדיקה שיכולה גם להשתנות בין מעבדה למעבדה (4).

.

"הנתון המרשים על יעילות של 95% אינו מבטא אלא relative risk. שימוש במדד absolute riskהיה מגלה שמדובר ביעילות של 1%"

כאשר לא מסתפקים בנתונים שנמצאים במאמר אלא הולכים לבחון את המידע שקיים בדו"ח שהועבר ל-FDA, מסתבר שהיתה קבוצה גדולה של אנשים עם תסמינים שמתאימים לקורונה, כאשר ההבדל בין הקבוצות לא היה מאוד משמעותי (כ-1,800 בקבוצת הפלסבו לעומת כ-1,500 בקבוצה שקיבלה את החיסון). קבוצה זו קיבלה את הכותרת suspected covid וגם כאשר שני אנשים שקיבלו את החיסון הגיעו לאשפוז בבית החולים עם ממצאים בצילום חזה, הם לא דווחו כחולים בקורונה במצב קשה (שכן בדיקת ה-PCR שלהם היתה שלילית) וגם לא כתופעת לוואי בדרגה 4 (כפי שהיה מתבקש אצל אדם שאושפז אחרי קבלת החיסון).

.

כלומר, הנתון המרשים של יעילות של 95% אינו מבטא אלא relative risk, או במילים אחרות את היחס בין מספר החולים המאובחנים (ונזכיר שוב שמדובר באנשים שהיו להם גם תסמינים וגם בדיקת PCRחיובית) בשתי הקבוצות. שימוש במדד נכון יותר של absolute risk היה מגלה שמדובר ביעילות של 1% (ראו פירוט במאמר של פיטר דושי בבלוג של BMJ).

.

כלומר, המספר המרשים של 95% לא נותן לנו שום אינפורמציה רלוונטית לגבי השפעת החיסון על קצב ההדבקה (שנזכיר שזו היתה המטרה המרכזית של פיתוח חיסון מלכתחילה, על מנת להשיג חיסון עדר אפקטיבי תוך זמן קצר) ומציג מידע מוגבל ביותר לגבי מדדים משמעותיים מבחינה קלינית כמו אשפוז בטיפול נמרץ - חישוב פשוט מגלה שצריך לתת את החיסון ל-7,000 אנשים כדי למנוע אירוע אחד כזה - או תמותה.

.

ובכן, ניתן לטעון שהיווצרות נוגדנים אצל כלל האוכלוסיה היא גם חשובה. אך גם לגבי נתון חשוב זה, יש חסר מדאיג ובולט לעין. באופן מפתיע יש מידע על הפרופיל האימונולוגי רק על מספר קטן ביותר של מתנדבים בפאזה הראשונה (5) ויש לזכור שמדובר בקבוצה סלקטיבית של אנשים בריאים וצעירים יחסית. המידע הזה חשוב לא רק על מנת להעריך יעילות (כלומר, פיתוח נוגדנים ברמה הנדרשת כדי להקנות הגנה) אלא לא פחות חשוב מכך לגבי סיכונים אפשריים בחיסון.

"ידוע ש-mRNAעשוי להגיע לתאי הכבד, כך שהיינו מצפים שתהיה בדיקה של תפקודי כבד, כמו גם פרמטרים מעבדתיים אחרים (ספירת דם עם מבדלת, תפקודי כליות, אלקטרוליטים, מדדי דלקת ועוד). לא במאמר וגם לא בחומר שהועבר ל-FDAניתן למצוא תוצאות בדיקות כאלו"

מדדים חשובים אלה נבדקו רק באוכלוסיה סלקטיבית. או במילים אחרות, אין לנו מידע האם אצל קשיש סיעודי שמתגורר בבית אבות יהיה פרופיל אימונולוגי שמבטיח יעילות ובטיחות. אין לנו גם מידע כזה לגבי אנשים עם מחלות רקע שידוע שיש להן השפעה על המערכת החיסונית.

.

בטיחות החיסון, נתונים נעלמים ותופעות לוואי שנשכחו

לגבי בטיחות החיסון, אחד הנתונים שבולט בחסרונו הוא תוצאות של בדיקות מעבדה. זה מפתיע במיוחד לאור העובדה שכבר בקבוצה הסלקטיבית בפאזה הראשונה נמצאו הפרעות קלות בספירת הדם (5). בנוסף, ידוע ש-mRNA עשוי להגיע לתאי הכבד, כך שהיינו מצפים שתהיה בדיקה של תפקודי כבד, כמו גם פרמטרים מעבדתיים אחרים (ספירת דם עם מבדלת, תפקודי כליות, אלקטרוליטים, מדדי דלקת ועוד). לא במאמר וגם לא בחומר שהועבר ל-FDA ניתן למצוא תוצאות בדיקות כאלו.

.

לא ברור גם כיצד כותבי המאמר מחליטים על סמך תקופת מעקב של כחודשיים ש"בטיחות החיסון זהה לבטיחות של חיסונים אחרים". מדובר בטכנולוגיה חדשה, שבניגוד לחיסונים הקיימים עד היום כרוכה בטרנספקציה של תאי שריר על ידי חומר גנטי. טכנולוגיה זו נוסתה עד היום במספר קטן ביותר של משתתפים ולא הגיעה עד כה לפאזה 3. אחת הסכנות המוכרת ומדווחת בספרות במצב כזה היא התפתחות של מחלות אוטואימוניות קשות (7) שלא ניתן לשלול אותן בתקופת מעקב כל כך קצרה. באופן מפתיע, אין כלל התייחסות לבעיה זו במאמר.

.

כותבי המאמר מכירים בסכנה משמעותית נוספת שהיא vaccine mediated disease enhancement שהחשש לגביה גדול עקב העובדה שעד היום לא היתה הצלחה בפיתוח של חיסונים נגד קורונה (כולל בחיות בית) עקב הבעיה הזאת. מדובר בתופעה חמורה ביותר שכן באופן פרדוקסלי, האדם שחוסן מפתח מחלה קשה בהרבה (עם סיכון גבוה מאוד לתמותה) כאשר הוא נחשף לנגיף.

.

"יש סיכוי גבוה יותר שחולי איידס לא יפתחו נוגדנים כנגד הנגיף והם גם בסיכון גבוה יותר לפיתוח מחלות אוטואימוניות או גידולים של תאים של מערכת החיסון. יצירת מצג שווא של הכללתם במחקר יוצרת ביטחון לגבי יעילותו ובטיחותו של החיסון".

בעיה זו מדאיגה במיוחד כאשר מדובר באוכלוסיה של אנשים צעירים ובריאים שהסיכון שלהם לחלות בצורה קשה במידה שיידבקו בקורונה הוא כמעט זניח. ההתייחסות של כותבי המאמר לסכנה זו היא כאל בעיה "תיאורטית" שלדעתם הוכחה כבלתי קיימת על סמך הנתונים של המחקר, שכללו עשרה חולים שהוגדרו כחולים במחלה קשה, כאשר רק אחד מהם הגיע למצב שנזקק להנשמה ואף אחד מהם לא מת כתוצאה מהמחלה.

לא ברור גם הפער בין מספר חולי האיידס שמדווחים במאמר לבין מספר חולי האיידס שמופיעים בטבלאות הבטיחות שהועברו למינהל התרופות האמריקאי (160 לעומת 1). יש משמעות רבה מאוד לנושא זה משום שחולי איידס הם בסיכון גבוה מכמה בחינות. ראשית, יש להם reverse transcriptase שעלול להביא להפיכת ה-RNAל-DNA ובכך לגרום לשינויים גנטיים בלתי רצויים ובלתי מתוכננים. צריך לזכור שמדובר ב-RNAסינתטי שהונדס וקשה לצפות מה יקרה במידה שרצף הבסיסים שלו יעבור אינקורפוראציה לתוך ה-DNA. בנוסף, אלה הם חולים שסובלים מדיסרגולאציה קשה של המערכת החיסונית. כלומר, יש סיכוי גבוה יותר שלא יפתחו נוגדנים כנגד הנגיף והם גם בסיכון גבוה יותר לפיתוח מחלות אוטואימוניות או גידולים של תאים של מערכת החיסון. יצירת מצג שווא של הכללתם במחקר יוצרת ביטחון לגבי יעילותו ובטיחותו של החיסון.

.

לסיכום, האופן שבו הובאו הנתונים במאמר לידיעת ציבור הרופאים יוצר תחושה מוטעית של ביטחון לגבי היעילות והבטיחות של החיסון. זה מדאיג ביותר משום שמאמר זה לא נועד למומחים בתחום אלא לכלל ציבור הרופאים, כולל אלה שנמצאים בעמדות בכירות במשרדי הבריאות השונים ברחבי העולם. לאור חשיבות העניין, נשלחו גם מכתבים לעיתון כמו גם לגורמים אחרים כדי להתריע על כך.

.

ספרות:

Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med 2020.

Haque W, Minhajuddin A, Gupta A, Agrawal D. Conflicts of interest of editors of medical journals. PloS one 2018;13:e0197141.

Moghadas SM, Fitzpatrick MC, Sah P, et al. The implications of silent transmission for the control of COVID-19 outbreaks. Proc Natl Acad Sci U S A 2020;117:17513-5.

Woloshin S, Patel N, Kesselheim AS. False Negative Tests for SARS-CoV-2 Infection - Challenges and Implications. N Engl J Med 2020;383:e38.

Walsh EE, Frenck RW, Jr., Falsey AR, et al. Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. N Engl J Med 2020;383:2439-50.

Zhang NN, Li XF, Deng YQ, et al. A Thermostable mRNA Vaccine against COVID-19. Cell 2020;182:1271-83 e16.

Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines - a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov 2018;17:261-79.